Un artículo para comprender los avances en el tratamiento del cáncer de pulmón en estadios iniciales - terapia dirigida VS inmunoterapia - Xiamen, Fujian, China

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En la práctica clínica, el tratamiento más habitual del CPNM (cáncer de pulmón no microcítico) en estadios iniciales es el quirúrgico. Sin embargo, las necesidades de terapia adyuvante y neoadyuvante en esta población no se han satisfecho plenamente. Dado el riesgo significativo de recurrencia postoperatoria y muerte, existe una necesidad urgente de mejorar los resultados del tratamiento del CPNM resecable. La quimioterapia tradicional ha mostrado beneficios limitados en el tratamiento adyuvante y neoadyuvante del CPNM, con sólo un aumento respectivo del 5,4% y el 5% en la tasa de supervivencia a 5 años. En los últimos años, el rápido desarrollo de la terapia dirigida y la inmunoterapia ha mejorado enormemente los resultados de supervivencia de los pacientes con CPNM avanzado. Basándose en este progreso, su valor de aplicación en pacientes con CPNM en fase inicial se ha convertido en una dirección de exploración candente.

En 2020, el estudio ADAURA anunció la consecución del criterio de valoración primario de supervivencia libre de enfermedad (SLE). La terapia adyuvante con osimertinib fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en diciembre de 2020 y por la Administración Nacional de Productos Médicos (NMPA) en abril de 2021. En 2023, el estudio ADAURA demostró con éxito la transformación del beneficio de la SSE en beneficio de la supervivencia global (SG) y se publicó en el New England Journal of Medicine (NEJM). En pacientes con enfermedad en estadio II-IIIA, la mediana de los tiempos de seguimiento para el grupo de osimertinib y el grupo placebo fue de 59,9 meses y 56,2 meses, respectivamente, con tasas de SG a 5 años del 85% y el 73%, respectivamente, y un cociente de riesgos instantáneos (CRI) de 0,49 (IC del 95,03%, 0,33-0,73; P＜0,001). En los pacientes con enfermedad en estadio II-IIIA, la mediana de los tiempos de seguimiento para el grupo de osimertinib y el grupo de placebo fue de 60,4 meses y 59,4 meses, respectivamente, con unas tasas de SG a 5 años del 88% y el 78%, respectivamente, y un cociente de riesgos instantáneos (CRI) de 0,49 (IC del 95,03%, 0,34-0,70; P＜0,001). El análisis de subgrupos también mostró beneficios independientemente de la quimioterapia adyuvante previa (los HR de SG fueron 0,49 y 0,47, respectivamente). Esto confirma aún más que osimertinib como terapia adyuvante postoperatoria es merecidamente el "patrón oro" para el tratamiento de pacientes con CPNM con mutación EGFR positiva.

ALINA es un ensayo clínico internacional multicéntrico, abierto, aleatorizado, de fase III, diseñado para explorar la eficacia y seguridad de alectinib en comparación con la quimioterapia basada en platino como terapia adyuvante en pacientes con CPNM ALK-positivo en fase inicial. También es el primer y único estudio clínico de fase III del mundo que demuestra un beneficio en la supervivencia libre de enfermedad (SLE) en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) ALK-positivo en estadios iniciales que reciben tratamiento adyuvante postoperatorio.

En la población II-IIIA, la mediana de seguimiento para el grupo de alectinib fue de 27,9 meses (frente a 27,8 meses para el grupo de quimioterapia), observándose un beneficio significativo de la SSE en el grupo de alectinib en comparación con el grupo de quimioterapia (HR 0,24; IC 95% 0,13-0,45; P<0,0001). En la población ITT, la mediana de seguimiento para alectinib fue de 27,8 meses (frente a 28,4 meses para el grupo de quimioterapia), y de nuevo se observó un beneficio en la SSE en el grupo de alectinib (CRI 0,24; IC del 95%: 0,13-0,43; P<0,0001), lo que indica una reducción del 76% en el riesgo de recurrencia o muerte con el tratamiento adyuvante con alectinib.

CheckMate-816 es el primer ensayo clínico de fase III de terapia neoadyuvante inmunitaria, que incluye 358 pacientes con CPNM en estadio IB (≥4cm) a ⅢA. En la reunión anual de 2021 de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR), se anunciaron los datos sobre uno de los principales criterios de valoración del estudio, la tasa de respuesta patológica completa (pCR). Los resultados mostraron que, en comparación con la quimioterapia neoadyuvante sola, nivolumab neoadyuvante más quimioterapia mejoró significativamente la tasa de pCR en los pacientes (24,0% frente a 2,2%, p <0,0001). En la reunión anual de la AACR de 2022, CheckMate-816 anunció los resultados de la EFS: en comparación con la quimioterapia sola, nivolumab más quimioterapia mejoró significativamente la EFS de los pacientes (mediana de EFS: 31,6 meses frente a 20,8 meses, HR=0,63, p=0,0052). En la reunión del ELCC de 2023, se actualizó el seguimiento a 3 años del estudio CheckMate-816: la mediana de la SSC en el grupo experimental de nivolumab más quimioterapia aún no se había alcanzado, mientras que era de 21,1 meses en el grupo de control de quimioterapia (HR=0,68), con tasas de SSC a 3 años del 57% y el 43% para los grupos de nivolumab más quimioterapia y quimioterapia sola, respectivamente. Con un tiempo de seguimiento prolongado, las curvas de SG del grupo de nivolumab más quimioterapia y del grupo de quimioterapia sola se separaron cada vez más, y aún no se había alcanzado la mediana de SG para ambos grupos (CRI=0,62; p=0,0124), con un aumento del 14% en la tasa de SG a 3 años para el grupo de nivolumab más quimioterapia.

KEYNOTE-671 es actualmente el único estudio de CPNM precoz con significación estadística, con SG y SSE como criterios de valoración primarios duales, que ha logrado resultados positivos en ambos criterios. Tras una mediana de seguimiento de 36,6 meses, pembrolizumab combinado con quimioterapia como tratamiento neoadyuvante, seguido de monoterapia adyuvante, mejora significativamente la SG de los pacientes: en comparación con el grupo de control, independientemente de la expresión de PD-L1, los pacientes del grupo de tratamiento con pembrolizumab presentaron una reducción del 28% en el riesgo de muerte (HR=0.72, IC 95%, P=0,00517), y la mediana de SG en el grupo de pembrolizumab aún no se ha alcanzado, con una tasa de SG a 3 años del 71,3%, frente a 52,4 meses y 64,0% en el grupo de control, respectivamente. En comparación con placebo ± quimioterapia, el grupo de pembrolizumab mostró un aumento de la SSEm de casi 2 años y medio (47,2 meses frente a 18,3 meses, HR=0,59). Las tasas de SSC a 3 años en los dos grupos fueron del 54,3% y el 35,4% [9].

Desde la perspectiva de los estudios clínicos combinados con inmunoterapia adyuvante, el inicio precoz de la inmunoterapia en pacientes con CPNM resecable, seguido de la inmunoterapia continuada en el postoperatorio, puede reportar potencialmente mayores beneficios para los pacientes. Además, desde el punto de vista de la respuesta patológica, los pacientes que logran una RPC presentan mejores resultados pronósticos.

La terapia adyuvante postoperatoria es una modalidad de tratamiento importante para reducir la recurrencia, prolongar la supervivencia y mejorar la calidad de vida de los pacientes con tumores de CPNM en estadios temprano y medio tras una resección completa. Desde la quimioterapia adyuvante postoperatoria clásica hasta la terapia dirigida adyuvante con EGFR-TKI establecida por estudios como ADAURA y ADJUVANT, la terapia adyuvante ha aportado cada vez más beneficios clínicos a los pacientes con CPNM en estadios tempranos y medios. De acuerdo con las pruebas actuales, se recomienda realizar pruebas de mutación del gen EGFR a los pacientes con CPNM en estadios tempranos y medios, y las estrategias de terapia adyuvante deben formularse en función del estado de mutación del EGFR y de la estadificación del tumor.

La inmunoterapia se ha aplicado a pacientes con cáncer de pulmón perioperatorio, y varios estudios han arrojado resultados positivos y se han aprobado las indicaciones correspondientes. Sin embargo, aún quedan muchas preguntas por responder, como qué pacientes con CPNM pueden beneficiarse de la inmunoterapia perioperatoria o si el nivel de expresión de PD-L1 es el mejor o el único indicador de beneficio, cuestiones todas ellas que actualmente se desconocen y requieren una mayor exploración.

La inmunoterapia dirigida y la inmunoterapia aplicada a pacientes con cáncer de pulmón en estadios tempranos han aportado beneficios tangibles, pero es importante reconocer que aún existen muchas cuestiones en la práctica clínica que merecen una mayor exploración. Esperamos con interés los esfuerzos de investigación actuales y futuros para apoyar una mayor optimización de las estrategias de tratamiento, aportando más beneficios clínicos a los pacientes con CPNM resecable en estadios tempranos y medios, y logrando la curación de los pacientes.

Un artículo para comprender los avances en el tratamiento del cáncer de pulmón en estadios iniciales - terapia dirigida VS inmunoterapia

Curva K-M de la SSE para pacientes en estadio II-IIIA

Curva K-M de la SSE para la población ITT (pacientes en estadio IB-IIIA)

Resumen de la investigación sobre inmunoterapia perioperatoria

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Un artículo para comprender los avances en el tratamiento del cáncer de pulmón en estadios iniciales - terapia dirigida VS inmunoterapia

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